アルツハイマー病の脳では突然変異が過剰に蓄積



提供元:AJ Advisers LLCヘルスデージャパン

アルツハイマー病患者の脳のニューロンでは、神経疾患のない者に比べて体細胞変異が多く蓄積していることが分かった。米ハーバード大学医学大学院ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のMichael Millerらによる報告で、詳細は「Nature」4月28日号1に掲載。

脳のニューロンでは、正常な加齢に伴う現象として、後天的な突然変異(体細胞変異)が次第に蓄積することが知られている2。この蓄積の速度は、個々の細胞の間では同程度だが3,4、遺伝要因や環境要因、疾患の影響も受けていると考えられる2。そこで本研究では、進行したアルツハイマー病患者9例(57~91歳)および神経疾患のない対照群20例(0~104歳)から死後の脳組織を採取し、ニューロン計319個の単一細胞全ゲノム解析を実施。体細胞変異の数やパターンを比較した。

まず、神経疾患のない対照群では、ニューロンには1年当たり16~21個という一定速度で変異が蓄積していた(前頭前野でP=3.3×10^(−7)、R^2=0.63、海馬でP=0.16、R^2=0.18、線形混合モデル)(参考文献1 Figure 1d参照)。対照群で見られる変異では「シグネチャA」と名付けた塩基置換パターンが多く、1年当たり約15個(15.0 ± 1.2)を占めていた(参考文献1 Figure 1g参照)。シグネチャAは、正常細胞でも加齢に伴って時計を刻むように増加することが知られている既存のシグネチャに類似しており、RNA転写に関連して生じると考えられた。

一方、アルツハイマー病群のニューロンでは、対照群から予測される正常な加齢と比べて、体細胞変異が有意に多く蓄積していることが分かった(P=6.5×10^(−5)、線形混合モデル)(参考文献1 Figure 1h参照)。アルツハイマー病群で見られる変異のパターンを分析したところ、年齢を一致させた対照群と比較して、シグネチャAの増加は有意ではなかった(27%の増加、P=0.10、両側Wilcoxon検定)(参考文献1 Figure 2c参照)。しかし、「シグネチャC」と名付けたパターンは有意に増加していた(104%の増加、P=8.7×10^(−8)、両側Wilcoxon検定)(参考文献1 Figure 2e参照)。シグネチャCは、ヌクレオチドの酸化に関連する塩基置換を含んでおり、酸化ストレスがDNA修復機構を上回ったことで蓄積したと考えられた。

さらに、アルツハイマー病群のニューロンでは、年齢を一致させた対照群と比較して、コード領域の遺伝子で多くの非同義変異が認められた(P=1.6×10^(−5)、両側t検定)(参考文献1 Figure 2j参照)。変異が蓄積されるにつれて機能障害を呈するニューロンが生じる可能性は指数関数的に上昇すると予測され、その可能性は対照群よりもアルツハイマー病群で大幅に高いことが分かった(P=0.022、一般化推定方程式)。

今回の結果から、Millerらは「アルツハイマー病患者では年齢に相応する以上に、脳のニューロンが膨大な体細胞変異と酸化ストレスによる影響を受けていることが示唆された。体細胞変異はニューロンに機能障害をもたらし、アルツハイマー病の病理に寄与している可能性がある」と結論付けている。(HealthDay News 2022年4月22日)

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Photo Credit: Adobe Stock

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参考文献
  1. Miller MB, et al. Nature. 2022 April;604(7907): 714-722.
  2. Lodato MA, et al. Science. 2018; 359: 555-559.
  3. Blokzijl F et al, Nature. 2016; 538 : 260-264.
  4. Osorio FG, et al. Cell Rep. 2018; 25 : 2308-2316.
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